据香港媒体报道，香港中大医学院成功利用母体血浆内的DNA，破解胎儿的基因图谱，可以透过抽孕妇血浆诊断胎儿遗传病。  

　　母亲要较准确知道胎儿有没有遗传病，现时要靠怀孕16周抽羊胎水，但有1%机会流产。中大研究发现抽母亲的血浆检查，再分析DNA，就可以知道胎儿有没有遗传病，好处是没有风险，而且是怀孕12周，甚至9周就可以做。

　　中大替一对地中海贫血隐性患者夫妇做测试，他们的胎儿有四分之一机会，是严重地中海贫血患者，医生分析母亲血浆的DNA，发现婴儿只是带有爸爸的地中海贫血基因，即是婴儿不是重症患者。检查不单止可预测婴儿有没有地中海贫血，任何遗传病、例如庞贝氏症也可以，视乎研究人员选择哪些DNA。

　　医生指以香港为例，将来会选择5至10种遗传病去检查，除了地中海贫血，还有血友病、肌肉萎缩症和肾上腺增生等，及早知道问题，部分病可以用药医治，不过现时做一个检查，成本很高，测试一次要150万元。  

　　但医生估计，5年后技术成熟，可以常规应用，成本会减至1万元，到时检验后3星期就会知道结果。



　　正在发育的胎儿的完整基因组，潜藏在它妈妈的血液里，这给准父母提供了一种潜在的非入侵方法，来检测婴儿是否患有某种先天疾病。



　　用羊膜腔穿刺术和其它入侵式方法，采集正在发育中胎儿的DNA会增加流产的风险。科学家发现，母亲的血浆能提供婴儿DNA片段。在此基础上，Sequenom公司目前正在研究开发胎儿DNA测试，作为对入侵式方法的替代。



　　最近，一个中美科学联合小组据此绘制了一个未出生婴儿基因组的数十万个DNA编码类型，以检测他是否遗传了一种罕见的血液紊乱病。同样的方法，也能在婴儿出生的前几个月，诊断出它是否患有遗传性囊性纤维化、镰状细胞贫血症和其它疾病。也就是说，在孩子出生前，就可测出它完整的基因组序列。研究论文发表在当天的《科学·转译医学》（Science－Translational  Medicine）网站上。



　　搜寻婴儿基因



　　母亲血液里所含的胎儿DNA已能显示婴儿的性别，以及其它来自父亲的遗传特征。但要从母亲那里挑选出胎儿的完整基因组，仍然很困难。该研究领导、中国香港大学化学病理学家丹尼斯·罗说，如果母亲有两个不同的等位基因，传统的基因测试就无法测出她把哪一个基因传给了孩子，因为她血液里这两种基因都有。



　　在这个问题上，罗和他的小组以一对夫妇为研究对象。由于他们二人都携带了不同类型的与造血有关的变异基因，他们的胎儿就会从父母那里各遗传一个等位基因。这样他就有25%的机会得到两个健康等位基因，50%的机会得到健康的和缺陷的等位基因各一个。同时他也有25%的机会得到两个变异等位基因，而这种情况一旦发生，他就会患上贝塔-地中海贫血症（beta-thalassaemia）。这是一种潜在的致命性血液紊乱病，携氧能力低下。



　　他们的医生在妊娠12周时，用入侵式方法收集了胎儿的DNA。同时，罗的小组也取了父母双方的血样来检测他们能否得到同样的答案。



　　研究小组对母亲血液中数百亿的DNA碱基对进行了测序，并把父母双方的基因组的90万个位点进行了比较。



　　很容易看出来，父亲的变异也出现在母亲的血液里。这表明胎儿遗传了父亲有缺陷的等位基因。要测出母亲的变异是否遗传给了胎儿，罗的小组开发出一种可以计算出母亲血样里健康等位基因与变异等位基因比例的方法。如果它们比例相等，意味着婴儿确实遗传了母亲的疾病变异基因，让他获得了两个缺陷基因，从而显出贝塔-地中海贫血症。但研究人员发现健康等位基因更多，这表明胎儿已经遗传母亲健康的等位基因，而不会显出贝塔-地中海贫血症。直接从胎儿那里采集的DNA也证实了这一结论。



　　知道是否太早？



　　罗的小组完成了对胎儿DNA94%的测序。罗说，由于胎儿的序列来自于对父母基因组的全面审查，因此需要父母双方的完整基因组，才能得到完整的胎儿基因组。



　　斯坦福大学生物工程师斯蒂夫·奎克说：“我认为从母亲的血液中测到大部分婴儿的基因组，这是可能的。”实验室研究生，克里斯蒂娜·范也用了类似方法，分辨出了母亲的和婴儿的DNA。他们的方法公布在《自然》杂志上。



　　研究合作者、加利福尼亚Sequenom基因测试公司首席科学顾问查尔斯·坎特表示，此项研究成果离临床应用还有很长的路要走。直到医学能够赶上现代测序技术的步伐，我们才能集中于这一研究。



　　瑞士巴塞尔大学分子生物学家西努赫·哈恩则对这一预示了“一种全新的胎儿诊断测试方法”的出现表示担忧。在这么早时候，医生和父母就能很容易地知道胎儿的基因组，会把孩子怎么办？“我们知道的信息，超过了临床医生所需要的。”他说。



        只需获得母亲的血液就可对发育中的胎儿进行全基因组筛查，这种全新的非侵入性的产前诊断方法有可能在不久的将来提供给准父母们，为他们的胎儿进行先天性的疾病筛查。

        近期香港和美国的科学家们利用这种方法对一个胎儿进行了全基因组筛查以确定它是否遗传了来自父母的一种罕见的血液疾病。研究人员称这种方法还可适用于对出生前胎儿进行遗传性囊肿纤维病、镰状细胞贫血和其他先天性疾病筛查。研究论文发表在《科学转化医学》（Science  Translational  Medicine）杂志的网络版上。

        “目前离进入商业应用仅一步之遥，我相信这种情况很快就会获得改变，”论文的共同作者、美国加州圣地亚哥Sequenom  公司的首席科学顾问Charles  Cantor说。

        在证实母亲的血浆中存在胎儿的DNA片段后，科学家们就致力于开发新的产前DNA筛查方法以取代羊膜穿刺术及其他的产前诊断技术。由于常规的产前诊断方法都是以侵入性的方式获取发育胎儿的DNA从而提高了孕妇流产的风险。

        “尽管我们通过检测母亲血液中的胎儿DNA已经可以鉴别出胎儿的性别和遗传自父亲的其他性状。但是从母亲那里找到胎儿的完全基因组仍然是非常困难的事情，”研究的负责人、中国香港大学的化学病理学家卢煜明说道：“如果母亲有两个不同的等位基因，由于其血液中也会同时存在这两种等位基因，因而用常规的遗传检测方法则无法确定她会将哪个等位基因传递给她的孩子。”

        卢煜明的研究小组在对一对夫妇进行研究时遭遇了这一难题。这对父母每人都携带了一个与血红蛋白生成有关的不同类型的突变等位基因。由于胎儿是分别从他的父母那里遗传获得一个等位基因，这意味着他们的孩子有25%的几率获得两个正常的等位基因，50%的几率获得一个错误和一个正确的等位基因：还有25%的几率获得两个突变的等位基因，从而导致胎儿患上β地中海贫血。

        医生在妊娠12周的时候采用一种侵入性的方法获得了胎儿的DNA。同时，卢煜明的研究小组也采集了父母双方的血液想看看他们是否能够获得相同的检测结果。

        研究人员进而对母亲血液中的几百亿个DNA碱基对进行了测序，并将它们与父母基因组中的90万个位点进行了比对。研究人员非常容易地就检测到母亲的血液中有父亲的突变出现这表明胎儿已经遗传了来自父亲的错误等位基因。为了确定是否母亲的突变也进入了胎儿的DNA，卢煜明课题组找到了一种新方法计算母亲的健康和突变的等位基因出现在血液样本中的频率。

        “如果它们以相同的比例存在，那么就意味着这个孩子确实遗传了来自母亲的基因突变。获得来自父母两个错误的基因将导致胎儿患上β地中海贫血，”卢煜明说。然而检测结果表明血液样本中存在更多的健康等位基因，这表明胎儿从母亲那里获得的是正确的基因拷贝，因而不会患上β地中海贫血。直接从胎儿那采集的DNA结果验证了卢煜明的结论。

        卢煜明课题组称目前他们已经对94%的胎儿DNA进行了测序。“但是由于胎儿的测序结果是从父母的基因筛查结果中推导出来的，要获得完整的胎儿基因组就必须比对父母的全基因序列（而非仅仅比对90万个位点），”卢煜明说。

        “我相信通过母亲的血液可以实现大部分胎儿基因组的测序，”斯坦福大学的生物工程师Steve  Quake说。目前Steve  Quake实验室的研究生Christina  Fan也想出了类似的方法通过母亲对胎儿DNA进行筛查。他们已经在《Nature  Precedings》网站发布了他们的研究成果。

        瑞士巴塞尔大学的分子生物学家Sinuhe  Hahn称赞说这项研究预示着“新一代产前诊断技术时代的到来”。



（生物通：何嫱）



卢煜明简介



        卢煜明生于香港，于圣若瑟书院毕业后负笈英国。1986年英国剑桥大学取得文学士学位后，到牛津大学接受临床医学培训，1989年取得内外全科医学士学位。又分别于1994年及2001年于牛津大学取得哲学博士及医学博士学位，在牛津大学赫特福德学院担任自然科学初级研究员。后来升任为临床生物化学讲师及格林学院院士。曾任牛津大学教学医院约翰‧拉德克利夫医院化学病理学荣誉顾问。1997年  卢煜明回到出生地香港，在香港中文大学医学院继续研究工作。



        卢煜明现为香港中文大学医学院李嘉诚医学讲座教授、化学病理学讲座教授、医学院副院长（研究）及李嘉诚健康科学研究所所长。此外亦曾任香港临床生化学会会长，现任香港研究资助局委员。



研究成果



        在牛津大学学医时，卢煜明认为医生通常使用羊膜穿刺术为产前孕妇对胎儿进行诊断检查具有一定程度的危险性。于是他便考虑，可否用产妇的血细胞做检测。经过几个月的研究，卢煜明发现孕妇的血细胞中确实含有胎儿的DNA，但所发现的含量太少，不足以用作医学诊断。后来卢煜明又做了多年的研究，仍然未能在孕妇血细胞中所含胎儿DNA的数量方面取得突破。美国一个研究队伍花巨资从事这项研究，也仅能在40%的孕妇血细胞中确定有胎儿的DNA。



        后来一篇有关癌症的论文发表，揭示了癌症病人的血浆中含有癌细胞的  DNA。癌细胞寄生在病人身上与胎儿寄生在母体上相类似，既然癌细胞会释放  DNA  到人体血浆中，也应该能从母体血浆中找到胎儿的DNA。卢煜明决定将过去从孕妇血细胞中寻找胎儿  DNA  的研究，改为从孕妇血浆中去寻找。结果卢煜明在孕妇血浆中发现了男性DNA。由于母亲作为女性本身没有男性  DNA，孕妇血浆中的男性DNA只能是来自胎儿。



        卢煜明证明了在母亲的血浆内有胎儿  DNA  存在的理论，并发展出一套新的技术可以用来准确地分析和量度这在母亲血浆内的胎儿DNA。他阐明了这从未被发现的自然现象的基本参数，包括胎儿  DNA  浓度与怀孕期的关系及产后之肃清速度等，对于该研究领域以后的发展，有深远的影响。总括而言，该项目是国际基本医学领域上其中一个具有指标性的研究，并且对产前诊断的未来发展有重要的影响。



        卢煜明在血浆DNA这科研领域上发表过107篇SCI收录论文，其中73篇影响因子（IF）在5以上，12篇在IF10以上，7篇在IF20以上，1篇在IF35以上。多篇论文刊载于世界顶尖的期刊，如New  England  Journal  of  Medicine  (IF38.6)，Lancet  (IF21.7)，PNAS  (IF10.5)  及American  Journal  of  Human  Genetics  (IF12.3)  等。当中17篇文章的总引用率1199次，他引857次。技术取得或申请了7项国际专利。此外，卢煜明被邀在国际学术会议上做报告40次。



曾获奖项

2000年香港十大杰出青年  

2000年香港杰出领袖奖（星岛日报与CNBC合办）  

2001年世界杰出青年奖  

2006年中国国家自然科学奖二等奖  

2006年至2007年度裘槎基金会“优秀科研者奖”