医药生物技术研究进展与应用

                    

现代生物技术在解决人类面临的粮食、健康、环境和能源等重大问题方面开辟了无限广阔的前景，受到了各国政府和企业界的广泛关注。是21世纪高新技术产业的先导。医学领域是生物技术应用最广泛、成效最显著、发展最迅速、潜力最大的领域之一。从疾病的预防、诊断、治疗及药物制造等各个方面，全面提升医学各领域的科技水平。据有关报告称，人类已具备生产针对200多种疾病的500多种生物药物的能力，全球有3.25亿人受益于生物技术。全球有近700个生物药目前正在处于临床试验阶段。但是生物技术在医学领域应用还存在许多困难和问题，包括许多技术问题和伦理、法律方面的问题需要研究和解决。因此，生物技术在医学领域的应用任重而道远。

 

一、     生物制药

2008年中国生物制药行业分析及投资咨询报告指出：医药行业是持续增长的朝阳行业，生物医药则是朝阳中的朝阳，年复合增长率达到15%以上，远超全球药品市场增长率以及全球GDP成长水平。相对于传统医药行业，生物医药产业的市场集中度较高，更有利于优势企业的发展壮大，形成一批细分领域的领导型企业。2005年，中国全部生物、生化制品制造企业实现累计工业总产值33,698,450千元，比上年同期增长37%；实现累计产品销售收入30,312,600千元，比上年同期增长30.21%；实现利润总额3,258,912千元，比上年同期增长26.63%。

2006年，中国全部生物、生化制品制造企业实现累计工业总产值42,247,899千元，比上年同期增长21.78%；实现累计产品销售收入39,055,512千元，比上年同期增长25.5%；实现累计利润总额4,130,633千元，比上年同期增长14.06%。

2007年1-11月，中国生物、生化制品的制造行业实现累计工业总产值47,703,454千元，比上年同期增长了19.92%；实现累计产品销售收入44,588,310千元，比上年同期增长了22.14%；实现累计利润总额5,578,848千元，比上年同期增长了45.83%。
　　近20年来，以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展，目前全球正处于生物医药技术大规模产业化的开始阶段，2006年，国务院出台了《国家中长期科学和技术发展纲要（2006-2020年）》指出，未来15年，中国要在生物技术领域部署一批前沿技术，包括靶标发现、动植物品种与药物分子设计、基因操作和蛋白质工程、基于干细胞的人体组织工程和新一代工业生物技术等。这一部署必将大大推动中国生物制药领域的发展。

“十一五”中国把生物技术作为未来高技术迎头赶上的重点，加强生物技术在医药、农业、工业、环保、能源、海洋生物等领域的应用。中国到2010年将有可能超过许多西方欧洲市场而成为全球第五大国家市场。并且未来生物制药产业政策导向利好。预计2020年后将进入快速发展期，并逐步成为世界经济的主导产业之一。
　　事实上，20世纪80～90年代国际生物工程制药业已步入“黄金时代”。在这一时期里,以美国企业为主的公司开发出数十种脍炙人口的生物工程药品(生物药),包括α干扰素、β干扰素、EPO(促红素)、人胰岛素、人生长激素、白介素、集落细胞激活因子、各种单克隆抗体和生物工程疫苗(如流感疫苗、乙肝疫苗等)。

    美国学者一致认为:中国在5年以后很有可能成为国际生物工程制药业中的“后来居上者”。目前中国市场上已有20多种生物药品(含疫苗),同时中国约有500多所大学与科研院所正在从事生物工程药物开发,目前进入临床试验阶段已有150多种,故未来我国的生物药品产业必将进入世界生物制药产业的先进行列。

 

 

二、     基因工程抗体

基因工程抗体是以基因工程等高技术为平台制备抗体的总称。

　　80 年代初，人们开始利用基因工程制备抗体，以降低鼠源抗体的免疫原性及其功能。目前多采用人抗体的部分氨基酸序列替代某些鼠源性抗体的序列，经修饰制备基因工程抗体，称为第三代抗体。　　    基因工程抗体主要包括嵌合抗体、人源化抗体、完全人源抗体、单链抗体、双特异性抗体等。

　　1、嵌合抗体　嵌合抗体（ chimeric atibody ）是最早制备成功的基因工程抗体。它是由鼠源性抗体的 V 区基因与人抗体的 C 区基因拼接为嵌合基因，然后插入载体，转染骨髓瘤组织表达的抗体分子。因其减少了鼠源成分，从而降低了鼠源性抗体引起的不良反应，并有助于提高疗效。

　　2、人源性抗体 是将人抗体的 CDR 代之以鼠源性单克隆抗体的 CDR ，由此形成的抗体，鼠源性只占极少，称为人源化抗体。

　　3、完全人源化抗体 采用基因敲除术将小鼠 Ig 基因敲除，代之以人 Ig 基因，然后用 Ag 免疫小鼠，再经杂交瘤技术即可产生大量完全人源化抗体。

　　4、单链抗体　是将 Ig 的 H 链和 L 链的 V 区基因相连，转染大肠杆菌表达的抗体分子，又称单链 FV （ single chain fragment of variable region,sFv ）。 SFv 穿透力强，易于进入局部组织发挥作用。

　　5、双特异性抗体 将识别效应细胞的抗体和识别靶细胞的抗体联结在一起，制成双功能性抗体，称为双特异性抗体。如由识别肿瘤抗原的抗体和识别细胞毒性免疫效应细胞（ CTL 细胞、 NK 细胞、 LAK 细胞）表面分子的抗体（ CD3 抗体或 CD16 抗体）制成的双特异性抗体，有利于免疫效应细胞发挥抗肿瘤作用。

　　最近，美国FDA强调：目前在临床试验中基因工程抗体约占生物制剂的30%。重组抗体的体积越来越小，或被重新构建成多价分子，或与其它分子相融合，如放射性核素、毒素、酶、脂质体和病毒。重组技术的出现使筛选、人源化、抗体的生产得到革新，并取代杂交瘤技术，从而使以抗体为基础的药剂设计成为可能。

基因工程抗体构建形式灵活多样，不仅能通过减少抗体中的鼠源成分降低免疫原性，而且可以将抗体的部分片段与其它功能性分子连接，使抗体除了与抗原结合外，还能发挥其他效应分子的生物学作用。基因工程抗体在医学领域的许多方面都极具应用潜力，尤其在诊断和治疗肿瘤性疾病及抗感染方面优势明显。

1、在肿瘤性疾病诊疗方面的应用 以标记抗体注入人体内显示肿瘤部位抗原与抗体结合的放射浓集称放射免疫显像。基因工程抗体中如单链抗体、F（ab’）等，分子量小、能很快清除、组织穿透力强，显像本底低，适合放射免疫显像。通过重组技术将抗肿瘤相关抗原的抗体，与毒性蛋白或细胞因子等融合形成的重组毒素或免疫毒素可在肿瘤部位提高特异性杀伤肿瘤细胞的能力，对肿瘤细胞进行直接杀伤或调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。Rituxan是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin  于1998年获批准，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。Mylotarg（2000）用于治疗急性复发性髓性白血病。近年来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。此外，还有许多治疗肿瘤的抗体药物正在进行临床前与临床研究。

2、基因工程抗体治疗感染性疾病 预防和治疗感染性疾病常用的药物是疫苗和抗生素，但对于如SARS、AIDS等难以获得相应疫苗或疫苗效果不理想的病毒感染，目前仍缺乏有效的治疗方法。基因工程抗体则在这一方面展示了应用前景。如利用抗体工程技术已成功制备HIV病毒相关的单链抗体ScAb2-19，对HIV病毒感染的早期和晚期具有有效的抑制作用，并可望成为AIDS治疗的有效手段。利用抗CD40L/B7-1 McAb从对急性病毒性心肌炎进行研究，结果表明该抗体能明显减轻心肌炎症、预防心肌损害。另有研究表明，抗HBV表面抗原的人-鼠嵌合抗体能够明显中和HBV，比人HBV高价免疫球蛋白的活性高2000倍。HCV core蛋白的噬菌体ScFv能有效抑制HCV对浆细胞的感染。我国已成功建立了针对SARS的基因工程抗体库，对SARS的预防、诊断和治疗都具有重要作用和深远影响。

3、基因工程抗体在器官移植中的应用移植排斥反应是器官移植的主要障碍之一。T淋巴细胞和细胞因子在急性排斥反应中所起的核心作用已经被公认。虽然，现有的免疫抑制剂能有效控制75%～85%的急性排斥反应。但随着病人长期存活率的提高，他们将面临感染、肿瘤发生等危险。基因工程抗体在这一领域也崭露头角，其中抗CD3及抗IL-2基因工程抗体的研究较为多见。目前，Murmonab CD3和Anti-IL-2R已被FDA批准用于预防器官移植排斥反应并取得了较好的疗效。基因工程抗体不仅在上述疾病中有着重要的应用，而且在自身免疫性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等的治疗方面也显示出独特的优势。

从分子构成来看，抗体药物可分三类：(1)抗体或抗体片段。完整的抗体包括嵌合抗体、人源化抗体、人源抗体；抗体片段包括Fab,Fab’,scFv等。（2）抗体偶联物，或称免疫偶联物,由抗体或抗体片段与“弹头”药物连接而成。可用作“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物与毒素。这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物与免疫毒素。(3)融合蛋白，由抗体片段和活性蛋白两个部分构成。

 

 

三、     干细胞

2000年12月17日出版的美国《Science》杂志公布了它评出的1999年世界十大科学成果，干细胞研究作为排名第一的成果入选《科学》评选的当年十大科技成就。《美国科学家发现，取自人胚胎或骨髓的干细胞可用于培育不同的人体细胞、组织和器官，这有望成为移植器官的新来源》。

用干细胞技术治疗疾病至少还要经历三个阶段：

　　第一个阶段是把一种组织的成体干细胞直接移植给相应组织坏损的病人以治疗疾病。 　　

　　第二阶段则是如果掌握了干细胞向某种组织细胞分化的条件，就可以在体外对干细胞进行诱导使之“定向”分化成所需的细胞。对于某些遗传性疾病，还可对干细胞进行基因修饰。对经过“定向分化”或“基因修饰”后的干细胞进行筛选后，把“合格”的细胞移植给病人。　　

第三阶段：即在体外进行“器官克隆”以供病人移植。真正在体外形成一个具有正常生理功能和结构的人体器官，绝不是五六年就能实现的。目前，“器官克隆”还只是一个“美好的愿望”。当然，这个“美好的愿望”最终一定能够实现，但是现在还没有哪个研究者能对这个时间做

我国在这场前景极其诱人的国际竞争中，我国反应较快。据专家介绍，在我国，综合性干细胞研究虽然刚刚起步，但已和世界水平取得了同步发展。例如，由北京大学医学部等组建的北京大学干细胞研究中心，在用于临床的干细胞研究方面正取得突破性进展。北京大学医学部已将干细胞研究列为“十五”期间的三大重点建设项目之一，并投入500万元建设相关研究中心。该中心目前正在建立非病毒转化的角膜干细胞体外培养体系，并已着手建立人胚胎干细胞系以及包含人体各种组织的成体干细胞库，在以干细胞技术治疗肝病、糖尿病等方面已取得了初步突破。此外，还将把同样前沿的物理学“光钳”技术和纳米技术等应用到干细胞研究中去。

另外，中国军事医学科学院的研究人员发现了 “人胚胎干细胞分泌素”。经过内地、台湾地区两万病例的临床应用后，这项成果不久前在中、美两国科学院联合举办的“中美前沿科学研讨会”上正式向全世界发布。人胚胎干细胞分泌已被证实的功效有：刺激骨髓造血；刺激红细胞增生，可用于再生障碍性贫血的治疗；刺激白细胞再生，可综合提高人体免疫力，可望用于艾滋病的治疗；可以改善脑组织代谢功能，加快脑血管意外后遗症的恢复等。我国科学家成功地在世界上首次利用原位干细胞在体外合成胃肠器官组织。这项生命科学新技术刚刚在美国申请了专利。

由中国中西医结合学会徐荣祥教授领导的科研小组对外宣布他们研究多年的这一实验成果。这项实验是从小鼠体内取出胃壁和肠壁的组织细胞放在体外培养，利用特别组合的生命营养物质，使这些细胞持续分裂，克隆并持续增殖合成新的胃、肠组织。

利用原位干细胞复制胃肠器官组织的新成果应用于临床，能让受到损伤的胃肠粘膜及时得到修复，也能使胃肠疾病患者免去手术的痛苦。徐教授的科研小组正在与有关医学专家合作，不久将推出这方面的新药。

去年，我国青年创伤外科专家付小兵等率先在国际上报告了人体表皮细胞存在逆分化现象，即表皮细胞可逆分化转变为表皮干细胞，这一重要发现对揭示人体衰老的奥秘以及对创伤、难治性皮肤病等的临床治疗具有重要意义。由西北农林科技大学率领的科研小组第6次从人胚胎干细胞分化诱导得到心脏跳动样细胞团，这是我国在人类胚胎干细胞克隆领域获得的唯一此类细胞团。

与此同时，国内浙江大学血液病研究所、天津血液研究所、上海市第二人民医院等，在血液干细胞研究上也有比较突出的成就，目前正在加紧开展其他应用的研究。北京中关村生命科技园也正将干细胞研究列为首批入园的九大项目之一。可以说，用于临床的干细胞研究，在我国正受到广泛的重视，多家著名医疗和药物研究机构涉足其间，由于干细胞研究的关键技术只是在最近三年才取得重大突破，我国干细胞研究和发达国家相比差距还不是很大，干细胞生物工程成了我国与西方国家“起跑点”最接近的重大科学领域，相信在不久的将来，完全有可能走在世界前列。

 

四、     细胞与组织工程

组织工程(Tissue Engineering)是近年来正在兴起的一门新学科，属于生物高技术范畴。

组织工程一词最早是在1987年美国科学基金会在华盛顿举办的生物工程小组会上提出，1988年正式定义为：应用生命科学与工程学的原理与技术，在正确认识哺乳动物的正常及病理两种状态下的组织结构与功能关系的基础上，研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴学科。

组织工程研究主要包括四个方面：种子细胞、生物材料、构建组织和器官的方法和技术以以及组织工程的临床应用。目前临床上常用的组织修复途径大致有3种：即自体组织移植、异体组织移植或应用人工代用品。这三种方法都分别存在不足，如免疫排斥反应及供体不足等。组织工程的发展将从根本上解决组织和器官缺损所致的功能障碍或丧失治疗的问题。组织工程的核心是建立由细胞和生物材料构成的三维空间复合体，这与传统的二维结构（如细胞培养）有着本质的区别，其最大优点是可形成具有生命力的活体组织，对病损组织进行形态、结构和功能的重建并达到永久性替代；用最少的组织细胞通过在体外培养扩增后，进行大块组织缺损的修复；可按组织器官缺损情况任意塑形，达到完美的形态修复。

作为一种新兴产业，组织工程具有良好的发展前景和广阔的应用市场，其商业利润非常诱人。所以一些研究机构与大公司联手进行开发研究，仅1997年直接用于组织工程研发的费用就达5亿多美元，并以每年22%的速度增长。相信随着科学技术的发展，组织工程即将或正在成为治疗组织、器官衰竭的有效疗法和辅助手段。

 

五、     生物芯片的应用

生物芯片（biochip）是指采用光导原位合成或微量点样等方法，将大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至组织切片、细胞等等生物样品有序地固化于支持物（如玻片、硅片、聚丙烯酰胺凝胶、尼龙膜等载体）的表面，组成密集二维分子排列，然后与已标记的待测生物样品中靶分子杂交，通过特定的仪器比如激光共聚焦扫描或电荷偶联摄影像机（CCD）对杂交信号的强度进行快速、并行、高效地检测分析，从而判断样品中靶分子的数量。

生物芯片技术是90年代中期以来影响最深远的重大科技进展之一，是融微电子学、生物学、物理学、化学、计算机科学为一体的高度交叉的新技术，具有重大的基础研究价值，又具有明显的产业化前景。由于用该技术可以将极其大量的探针同时固定于支持物上，所以一次可以对大量的生物分子进行检测分析，从而解决了传统核酸印迹杂交（Southern Blotting 和Northern Blotting等）技术复杂、自动化程度低、检测目的分子数量少、低通量(low through-put)等不足。而且，通过设计不同的探针阵列、使用特定的分析方法可使该技术具有多种不同的应用价值，如基因表达谱测定、突变检测、多态性分析、基因组文库作图及杂交测序（Sequencing by hybridization, SBH）等，为 后基因组计划 时期基因功能的研究及现代医学科学及医学诊断学的发展提供了强有力的工具，将会使新基因的发现、基因诊断、药物筛选、给药个性化等方面取得重大突破，为整个人类社会带来深刻广泛的变革。该技术被评为1998年度世界十大科技进展之一。

生物芯片在医学领域的应用主要有以下几个方面：

1、临床疾病诊断

    基因芯片在感染性疾病、遗传性疾病和肿瘤等疾病的临床诊断方面具有独特的优势。与传统检测方法相比，它可以在一张芯片同时对多个病人进行多种疾病的检测；无需机体免疫应答反应，能及早诊断，待测样品用量小；能检测病原微生物的耐药性，病原微生物的亚型；极高的灵敏度和可靠性；检测成本低，自动化程度高，利于大规模推广应用。这些特点使得医务人员在短时间内，可以掌握大量的疾病诊断信息，这些信息有助于医生在短时间内找到正确的治疗措施。

2、药物筛选和新药开发

    芯片技术具有高通量、大规模、平行性等特点可以进行新药的筛选，尤其对我国传统的中药有效成分进行筛选。目前，国外几乎所有的主要制药公司都不同程度地采用了基因芯片技术来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用，用芯片作大规模的筛选研究可以省略大量的动物试验，缩短药物筛选所用时间，在基因组药学（pharmacogenomics）领域带动新药的研究和开发。

3、基因功能研究

    在基因组学和后基因组学研究中，基因芯片也起到重要的作用。应用基因芯片可以开展DNA测序、基因表达检测、基因突变性、基因功能研究、寻找新基因、单核苷酸多态性（SNP）测定等研究。与传统的Northern blot杂交或点杂交方法相比，基因芯片技术具有大规模平行处理的能力。

4、环境保护

    在环境保护上，基因芯片也广泛的用途，一方面可以快速检测污染微生物或有机化合物对环境、人体、动植物的污染和危害，同时也能够通过大规模的筛选寻找保护基因，制备防治危害的基因工程药品、或能够治理污染源的基因产品。

5、军事和司法

美国政府资助开发生物战病原体检测系统。在司法领域，国外的公司正在开发便携式DNA芯片检测装置，它可以直接在犯罪现场对可能是疑犯留下来的头发、唾液、血液、精液等进行分析，并立刻与DNA罪犯指纹库系统存储的DNA“指纹”进行比较，以尽快、准确的破案。我国司法部上海司法鉴定科学技术研究所第一个“罪犯DNA数据库”在99年9月7日通过了专家鉴定，利用DNA破案将成为一种重要的破案手段。另外，基因芯片还可作亲子鉴定等方面的工作。

六、     基因治疗

所谓基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入体内，通过纠正基因缺陷或发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的方法。这种方法试图从基因水平调控细胞中的缺陷基因表达或以正常基因矫正、替代缺陷基因，达到治疗基因缺陷所致的遗传病、免疫缺陷或抑癌基因的失活所致的肿瘤等疾病，即与基因相关的疾病。

基因治疗是近十余年来发展起来的新型医疗技术，有广阔的研究、应用和开发前景， 但是，它还需要解决许多题，才能具有真正的实用价值。总而言之学、分子遗传学和临床医学等学科的发展。以下介绍几个研究实例：

1、恶性肿瘤基因治疗系列探讨

该研究分四部分： 血管抑素基因治疗抑制肿瘤新生血管形成； 反义缺氧诱导因子基因治疗提高肿瘤免疫治疗的疗效，达到根除肿瘤的效果； 联合V H L和反义缺氧诱导因子基因从不同层面阻断肿瘤缺氧诱导反应， 达到根除肿瘤目的；联合应用血管抑素和内皮抑素基因治疗抑制了转移肿瘤的生长延长了动物的生存期。

 

2、实验性肝纤维化反义基因治疗研究

该课题应用重组D N A技术构建反义T l M P一1真核细胞表达质粒， 并将其转移至纤维化大鼠肝内和体外培养的大鼠肝脏星形细胞中，结果显示构建的反义Tl MP一1表达质粒可在肝星形细胞中及肝纤维化大鼠体内确切表达，导致肝星形细胞培养液间质胶原酶活性显著增加。 I、Ⅲ型胶原表达明显下调； 并促使治疗组动物肝组织活化间质胶原酶及潜在胶原酶活性均有较明显增加，羟脯氨酸含量下降。减少肝组织胶原沉积，并促进肝脏病理一定程度的改善。

 

 

3、实验性癫痫后脑损伤机制及基因治疗

该课题制作了与人类癫痫高度相近的大鼠杏仁核点燃癫痫动物模型，从病理形态学检查明确了癫痫的脑损伤改变， 并系统研究了神经递质、神经营养因子、缝隙蛋白等实验性癫痫中的变化，探讨了突破重建在癫痫中的作用。证实神经递质、神经调质及缝隙连接在癫痫发病中起重要作用，明确癫痫是多因素共同作用的结果。在癫痫治疗方面针对CX43形成的特异性G J阴断剂一连接蛋白拟似肽和广谱的G J阻断剂一甘珀酸，对脑电活动的抑制作用进行对比研究。以利于查明癫痫治疗的新的靶点， 为癫痫的有效防治提供一条新途径和新思路。该研究从超微结构、形态学、分子生物学角度探讨了癫痫后脑损伤改变及神经递质、神经营养因子、缝隙连接、突触重建等在癫痫发生发展中的重要作用，明确了癫痫脑损伤的多源性调节机制， 并从基因水平对癫痫的治疗进行了探讨，发现了较为有效的治疗进行了探讨，发现了较为有效的治疗途径和方法，为今后的进一步研究奠定了基础。

 

4、融合CD—ES基因治疗恶性肿瘤实验研究

研究将两个不同功能的基因(C D 、ES)作成融合基因，再导入穿梭质粒，最后通过细菌内重组法及在293细胞内包装、扩增重组腺病毒(rAdCDglYES)，使其具有直接杀伤瘤细胞，阻止瘤新生血管形成、间接杀伤瘤细胞和阻止瘤远端转移及放疗增敏作用增强放疗疗效。

 

5、HSV—TK和B7联合基因治疗乳腺癌实验研究

该试验将H S V— T K、B 7基因经逆转录病毒介导， 并转导G C V对乳腺癌细胞进行体外细胞、体内荷瘤抗肿瘤作用观察。理论依据为：逆转录病毒载体将外源目的基因整合到靶细胞染色体；HSV— TK被导入细胞后，其TK基因对GCV的敏感性提高并使之磷酸化，竞争性地抑制细胞DNA的合成而杀死肿瘤细胞；HSV-TK／GCV系统具有“旁观者效应” ， 扩大杀伤范围； 将B7基因引入肿瘤细胞后可刺激机体T淋巴细胞的免疫性。使肿瘤细胞具有高免疫原性。该试验主要创新点在于在国内外首次将T K／B 7不同的目的基因联合应用治疗乳腺癌， 观察到治疗上的协同性，取得了满意的效果， 在晚期乳腺癌的治疗方面有良好的推广应用前景。

 

七、纳米生物技术

纳米技术在生物上的应用主要包含两个方面：①利用新兴的纳米技术来解决生物学问题；② 利用生物大分子制造分子器件，模仿和制造类似生物体系中存在的大量的生物大分子，它们被费曼等看作是自然界的分子机器。具体应用有 ]：(1)在纳米尺度上按照预定的对称性和排列制备具有生物活性的蛋白质、核糖核酸等；在纳米材料和器件中植入生物材料，使其兼具生物功能和其他功能，如生物仿生化学药品和生物可降解材料；(2)动植物的基因改善和治疗；(3)测定DNA的基因芯片等。同时，纳米技术还将在很多方面直接对农业的进步作出贡献，如基于分子工程的生物降解化学品可以用于给植物提供营养和保护植物免遭虫害；改良动物和植物基因；将基因和药物导入动物体中；以及基于纳米的排列测试技术用于DNA测试等。

纳米技术在医学领域有着广阔的应用前景，如人们可按照自己的意志操纵单个原子组装成具有特定功能的产品，从而帮助人们预防、诊断、治疗疾病，促进康复，大大提高人类的健康水平。其应用有：(1)快速高效的基因测序；(2)使用有效而廉价的远程和体内保健设备；(3)将新型药物有效地运输到先前不能到达的身体部位以拓宽它们的治疗能力；(4)更耐用、无排斥性的人造组织和器官；(5)探测体内正在出现的疾病传感系统，将照顾病人的焦点由疾病治疗转向早期诊断和预防。具体应用如下。

1、药物输送器及纳米控释药物输运

利用纳米技术制成的药物输送器 (包括传感器、储药囊和微型压力泵)将可以很轻易地运输到先前不能到达的身体部位，释放相应剂量药物杀死病原体，清除病灶。这样既可以大大节省药物，又可以防止全身性用药后的不良反应，提高治疗的特异性。同时这种药物输送器还可重复使用。纳米控释系统特有的性质使其在药物输送方面具有许多优越性：可缓释药物，延长药物作用时间；可达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药的剂量，减轻或避免毒副作用；提高药物的稳定性，利于储存；也可能用以建立一些新的给药途径，包括体内局部给药、粘膜吸收给药、多肽类药物的口服给药等。

2、纳米粒子

纳米级粒子将使药物在人体内的传输更为方便。数层纳米粒子包裹的智能药物进入人体后，可主动搜索并攻击癌细胞或修补损伤组织。在人工器官移植领域，只要在人工器官外面涂上纳米粒子，就可预防人工器官移植的排异反应。在医学检验学领域，使用纳米技术的新型诊断仪器，只需检测少量血液，就能通过其中的蛋白质和DNA(脱氧核糖核酸)诊断出各种疾病。在膜技术方面，用纳米材料制成独特的纳米膜，能过滤、筛去制剂的有害成分，消除因药剂产生的污染，从而保护人体。在抗癌的治疗手段方面，德国的研究人员E5,1o]将一些极其细小的氧化铁纳米颗粒注入患者的癌瘤里，然后将患者置于可变的磁场中，使患者癌瘤里的氧化铁纳米颗粒升温到45～47℃。这一温度足以烧毁癌瘤细胞，但周围的健康组织却不会受到伤害。磁性纳米粒子是一种纳米尺度的金属超微粒子，它不具备矫顽力，但呈现超顺磁性：即对磁场有反应，撤去磁场后，即散开。利用磁性纳米粒子的超顺磁性，可进行细胞及生物分子的分离与纯化，并可进一步研制作为载体，为药物及基因的靶向性治疗提供可行性。

3、纳米组织替代材料

与纳米技术的其他领域相比，纳米材料的制作技术已有很大的突破。不少纳米材料已进入实用化阶段。由于不同的纳米材料具有许多鲜为人知的奇异特性，因而寻找人体各组织的替代物就更加容易。如德国马克斯·普朗克协会下属的固体研究所与美国等国家的科学家利用纳米碳管合作研究出的人造肌肉纤维不仅适用于人类的移植和修复手术，还可以作为未来机器人的运动构件及假肢的制作材料。利用纳米技术还可以制作高强度、高弹性、高组织亲和力的材料，以代替骨、软骨、角膜和血管等。模仿天然的细胞外基质一胶原的结构，制成含纳米纤维的生物可降解材料，已开始应用于组织工程的体外及动物实验，并显示出良好的应用前景。例如，清华大学[1 研制的多孔纳米级羟基磷灰石脓原复合物三维支架，在组成上模仿了天然骨基质中的无机和有机成分，为成骨细胞提供了与体内相似的微环境。体外及动物实验表明，细胞在该支架上能很好地生长并能分泌骨基质，是良好的骨修复纳米生物材料。这为用纳米生物材料仿造其它组织器官开创了先例。

4、光学纳米传感器

依据使用的探针不同，光学纳米传感器可分为化学和生物两类，均可监测显微环境中不同化学成分和单个细胞内的不同实体。化学传感器是将已制备好的纳米光纤在真空蒸发箱内镀铝，尖端裸露，进行硅烷化，用以连接聚合物。纤维的近场与一种pH值敏感的荧光染料——丙烯酸荧光芴胺进行光聚合反应，使之渗入聚合物。生物传感器则包括生物受体和转换器，比化学传感器具有更高的选择性。Tuan V~Dinh等口5]认为此高选择和高灵敏的纳米传感器，可以用于探测很多细胞化学物质，监控活细胞的蛋白质和其它所感兴趣的生物化学物质，还可以探测基因表达和靶细胞的蛋白生成，用于筛选微量药物，以确定哪种药物能够最有效地阻止细胞内致病蛋白的活动。随着纳米技术的进步，最终实现评定单个细胞的健康状况口。

5、DNA纳米技术

近年来，研究人员已着手研究如何利用DNA的特性融人至纳米技术中。DNA纳米技术是指用常规的核甘酸选择DNA分子的序列 ，创造特殊的拓扑学、形状和排列二级和三级结构。研究者设计了一种分枝状DNA分子，其具粘性末端，可有强大的分子组装功能，可用于：① 制造成晶格状的笼子，定向位于其中的分子进行衍射分析。②晶格点阵可用于纳米规模精确的分子和电子装置的定位和定向。③纳米机械装置的发展可导致纳米规模机器人的产生。④DNA纳米技术可制造出对以DNA为基础的计算机有用的基序 。同时纳米技术在中医药领域中也有一定的应用，例如可以运用纳米技术(包括纳米超微化技术和纳米包复技术)制造纳米中药 。

6、人工红血球纳米医学

人造红血球不仅具有消除体内坏因素的功能，而且还有增强人体功能的能力[。。j。我们知道，脑细胞缺氧6～10min即出__现坏死，内脏器官缺氧后也会呈现衰竭。设想一种装备超小型纳米泵的人造红血球，携氧量是天然红血球的200倍以上。当人的心脏因意外突然停止跳动时，医生可以马上将大量的人造红血球注入人体，随即提供生命赖以生存的氧，以维持整个机体的正常生理活动。

7、捕获病毒的纳米陷阱

纳米陷阱能够在病毒感染细胞之前就捕获它们，使病毒丧失致病的能力。

 

 

八、     生物传感器

生物传感器是利用生物分子探测生物反应信息的器件，被列为新世纪五大医学检验技术之一，是现代生物技术与微电子学、化学等多学科交叉结合的产物。而微电子机械系统(MEMS)技术可在微米到纳米的尺度上制造固态传感器，并易与信息处理电路集成在一块芯片上，为生物微传感器实现小型化、便携式、低成本，高灵敏度的片上系统提供了有力技术支持。

在医学领域的应用举例：

1、人造视网膜 人造视网膜是最具代表性的微型人造器官，基于互补式金属一氧化层一半导体(CMoS)技术研制的人造视网膜由微阵列式光电二极管(MPD)组成，MPD将光信号转换成微电流信号，电流信号通过微电极传输到组织或神经细胞，是改善失明者视力的一条极好途径。德国夫琅和费微电子工程学院(Fraunhofer Institute of Microelec—

tronic Engineering)研制的视网膜前膜植入系统，把CMOS图像传感器采集的信号，通过微缆(人造神经网络)传输，将图像信号转换成刺激电极的控制信号后，经射频(RF)发射装置控制置于视网膜底部的电极芯片，刺激双极细胞。电极管之间需要足够距离，以免信号相互干扰。

2、心脏起搏器 心脏起搏器以一定形式的电脉冲刺激心脏，使之按一定频率有效收缩，对心律失常有良好疗效。MEMS工艺制成的微型集成电路(IC)加速度传感器极大改善了心脏起搏器的工作性能。微型加速度传感器由内置数字化单晶硅电极组成，它将其感受到的细微移动转换为电容值变化，可检测微米级的水平振动量以及振动频率和振幅，并在稳态下决定倾斜角和每次振动或脉搏的振幅。心脏起搏器设计中的一个主要问题是在佩戴者运动状态发生改变时控制心跳。加速度传感器可检测病人位置的微小变化，安装于不同轴向的敏感MEMS传感器可对病人检测处在运动还是睡眠状态。采用加速度传感器的移动敏感型心脏起搏器系统，以加速度传感器联合微处理器检测病人的运动水平并适当调整各个输出信号，调整心脏起搏器速率，使其更加接近正常心脏的功能。

3、电子耳蜗 电子耳蜗是一种植入式电子装置和仿生物功能的人造器官，能将声能转换为电能。通过植入电极直接刺激耳蜗内残余听神经纤维，使双耳听阈提高到90分贝以上，即使佩戴大功率助听器仍无改善的极重度耳聋患者也能产生听觉。电子耳蜗由体内和体外两部分组成，体外部分包括微型话筒、言语处理器和信号发送器，体内部分包括接收器、刺激器和电极。现代电子耳蜗采用复杂电子学处理声学信息，产生可翻译的编码电信号以及多导电极系统，包括微驱动装置、微型麦克装置及微型刺激器等。微驱动装置用于传输驱动器和内耳流质产生的颤动波，微型麦克风中的磁体将产生磁波影响耳蜗周围区域，穿过内耳产生声音。MEMS技术可改善植入式耳蜗的设计，以MEMS工艺加工的三维刺激微针可实现1024个电刺激位点，高聚物修饰微针表面可改善与人体组织的兼容性。澳大利亚Cochlear公司研制的脑干植入式助听器(ABI)系统，将22根导电极植入脑干，可使听力神经重度受损、无法接收听力神经刺激的病人产生听觉。

4、流体传感器人体内的流体检测能帮助医护人员监护病人。至今医院中尚无线性控制特殊器官或局部区域血流量的可靠方法，病患组织供血不足将导致整个器官的衰竭，甚至病人死亡。植入式微血液流体控制器像“岗哨”一样置于受损组织处，当它探测到血流或血氧含量减少时，将发出“请求帮助”的无线信号。以MEMS技术制作微流体传感器，可用于人体内部血液及尿液流体等的检测。通过对流热转换原理以热传感元素检测流量，工艺上以微型沟道隔离，避免了传感元素之间的相互干扰，检测灵敏度可达每分钟10微升。

MEMS生物传感器是近几年MEMS和传感器领域的研究热点，具有诸多优异性能，在医学上的应用日益广泛。上述几个典型例子，仅是其部分应用范围，旨在说明其优势与用途。MEMS生物传感器将在诊断、监控、给药、手术、免疫、DNA分子测定等多方面给现代医学带来革新。

                                  （陈智     整理）